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益生菌发酵中药方法概述及其应用研究进展

发布时间:2021-01-13 18:11:57  来源:陇萃源  浏览:   【】【】【

益生菌发酵中药方法概述及其应用研究进展

刘波1,张鹏翼2,孟祥璟1张祥奎1,李敏1,段崇刚1

张兰英1,张岱州1,凌沛学13

(1.山东省药学科学院 山东省生物药物重点实验室;2.山东体育学院;3.山东福瑞达医药集团有限公司 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室)

中药发酵前后化学成分会发生变化,一些具有重要药效的前体物质只有经过肠道益生菌的作用才能被人体有效吸收。益生菌是指对机体健康有益的微生物,截至2019年,我国先后在《可用于保健食品的益生菌菌种名单》(卫法监发〔200184)、《可用于保健食品的真菌菌种名单》(卫法监发〔200184)、《可用于食品的菌种名单》(卫办监督发〔201065)以及《可用于婴幼儿食品的菌种名单》(卫生部公告〔201125)上发布了食品领域可用的益生菌种类,包括了35个种或亚种(见表1)。每个人的肠道菌群平衡度和药物吸收能力不同,体外益生菌发酵可以很好地弥补这一缺陷,在治疗疾病方面具有更多的优势,且益生菌代谢所产生的有益物质也丰富了产品的营养结构。现代中药发酵技术既继承了传统中药的炮制方法,又与现代生物工程技术相结合。为了提高生产率,多级联合发酵工艺前景广泛;但此类技术报道较少,需要进一步探究在多级联合发酵条件下不同菌种和中药之间的发酵组合方式,提高产率的同时扩大中药的应用领域。本文综述了传统和现代益生菌发酵中药技术以及中药与现代生物技术融合之后在各个领域展现出来的应用前景。

 

1中药发酵类型

1.1 固体发酵

固体发酵历史悠久,是在传统的制曲工艺基础上发展而来的,以中药材作为营养发酵基质,通常是1种或几种益生菌作为发酵菌株,在一定条件下进行发酵。研究表明,将中药(如王不留行、苦参、益母草、当归等)、菌株、营养基质和水按照比例配制成湿态的固体培养基,发酵后检测发现,总黄酮、阿魏酸、生物碱、干浸膏、皂苷以及粗多糖等有效成分的含量均大幅提高。

固体发酵的优势在于不需要对单纯的营养基质进行灭菌,属于开放体系,温度、湿度、酸碱度、通气等发酵条件易操作。尽管从治疗效果来看,由固体发酵获得的制剂不亚于液体发酵,但固体发酵也存在诸多局限性。比如所用发酵菌株局限于低湿状态下生长的菌株,发酵速度慢导致产量较低,发酵体系开放易染杂菌且影响产品质量,发酵终点和质量控制没有科学的指标作为依据,通常是根据人为经验操作,涉及去渣工作,需要很高的技术和设备支持,实现工业化大规模生产比较困难,这些缺点限制了固体发酵的推广应用。

1.2 液体发酵

液体发酵是由抗生素生产工艺发展而来的,又称为深层发酵,主要技术是将菌株活化培养至良好的生长状态,然后接种至培养液内,培养液由培养基和中药材按一定比例充分混合而成,在适宜的含氧量和温度下培养发酵,产物由菌体和发酵液两部分组成。中药材发酵后,有效成分增加,生物转化效果提高。研究发现,选用多叶奇果菌Grifola frondosa液体发酵天麻,可以使天麻内的天麻素转化为派立辛(parishin),派立辛具有明显的抗衰老和改善记忆力的作用。在抑制肿瘤方面,一株高产β-葡萄糖苷酶的菌株接种到人参茎叶提取液中进行发酵,总皂苷被转化成了人参皂苷Rg3,而人参皂苷Rg3已被证实对抑制肿瘤生长起关键作用。

相较于固体发酵,液体发酵的优势在于发酵自动化、生产费用低、产物稳定性高、物质传递率高、生产条件量化,可以应用于工业化生产。但是与抗生素相比,大多数中药无法高效杀菌抑菌,且易污染,需要对发酵工艺和相关设备进行优化升级。

1.3 药用真菌双向发酵

药用真菌双向发酵同样包括液固发酵,其中液体发酵是基础培养液、中药提取液和真菌在封闭状态下的组合,固体发酵是药材或药渣和真菌的开放状态的组合。药用真菌双向固体发酵是在20世纪90年代由庄毅提出,把中药或药渣代替基础培养液作为营养基质,中药既可以作为营养物质提供给真菌,又与真菌生长代谢的产物和细胞因子相互作用,影响中药的自身结构和成分,产生新的药效、性味功能。蝉拟青霉是一种虫生真菌,与甘草渣混合经双向发酵,其有效成分甘草苷、多糖、异甘草苷、总黄酮和甘草酸等提取率升高,且黄酮类物质分子结构发生改变。双向发酵同样可以降低中药毒性,在青木香和灵芝菌的合理发酵时间内(2835 d),发酵产物马兜铃酸和总马兜铃酸的含量呈降低趋势,有效地减弱了青木香的毒性。双向发酵的优势在于中药和真菌可产生大量的发酵组合,具有良好的应用前景。但是科学的理论支撑尚缺乏,需要进一步探究。

2益生菌多级联合发酵

目前大量研究涉及使用益生菌发酵中药,乳杆菌、肠球菌、酵母菌、双歧杆菌、芽孢杆菌属等是常见益生菌,在疾病治疗、化妆品、保健品和畜牧业等领域均有报道。益生菌发酵中药的方法在固体发酵和液体发酵中均有涉及,例如利用乳酸菌和屎肠球菌的协同作用固体发酵黄芪作为仔猪饲料添加剂,添加剂的量与仔猪进食量、进食量与增质量的关系和血清免疫球蛋白含量等呈正相关性。

根据菌株生长条件可分为好氧发酵、兼性厌氧发酵和厌氧发酵,发酵涉及不同类型的益生菌时,其最适pH可能不同,且发酵液中积累的乳酸在氧气耗尽后可抑制好氧型菌的正常生长,所以可采用多级联合发酵,即2种或者2种以上的发酵方式组合,菌株之间实现了互惠互利,提高了生产效率和活性成分含量。目前该方法已应用到实际生产,在一项益生菌发酵六味地黄液的研究中,在初始pH 7.0的发酵液内接种肠膜明串珠菌,37 ℃恒温发酵。当发酵液pH降低至5.5时,接种双歧杆菌持续发酵30 h,再接种乳杆菌持续发酵至发酵液pH4.0,此时降低发酵温度至25 ℃,然后发酵液pH降至3.8时发酵结束,得到的六味地黄发酵液用于治疗肾阴虚,与传统药物相比,具有增效和减毒的优势。研究发现,酵母菌、乳杆菌、木醋杆菌、双歧杆菌和纳豆芽孢杆菌的组合可用于发酵中药制取保健液,该保健液中木醋杆菌在氧气充足时可大量生长,但对蔗糖的利用率很低,可把酵母菌和木醋杆菌同时加入,酵母菌把蔗糖分解为葡萄糖和果糖供木醋杆菌使用,并且酵母菌作为益生菌的同时也分泌乙醇,可以上调木醋杆菌产纤维素膜和乙酸的能力,反过来木醋杆菌产酸增加不仅会刺激酵母菌分泌更多的乙醇,而且木醋杆菌还可以把乙醇转化为乙酸。所以先将酵母菌和木醋杆菌添加到中药提取液进行无菌有氧发酵,待发酵1248 h后,再接种乳杆菌、双歧杆菌和纳豆芽孢杆菌发酵,pH降低至2.93.2时停止发酵。该保健液具有抗肿瘤,提高免疫力,预防高血压、高血脂、高血糖,治疗冠心病,提高记忆力等功效,又可维护肠道菌群平衡、助消化、防衰老、排毒养颜等。在治疗疾病中抗生素效果显著,但是长时间的使用会使人体对抗生素具有依赖性,病原体抵抗力降低,影响人类健康。而益生菌异步发酵中药法获得的制剂可以有效的替代抗生素,该方法首先在由水、营养盐和超声粉碎型中药(黄芩、甘草、山楂、山茶籽饼粉、杜仲叶松针粉、淫羊藿)组成的发酵液中接种产果胶酶和纤维素酶的黑曲霉,无菌空气条件下有氧发酵36 h,再接种乳杆菌和肠球菌,厌氧发酵同时酶解16 h,发酵完成后再恒温酶解1.5 h,临床验证该中药制剂具有良好的效果。

3益生菌发酵中药的优势

微生物发酵中药不仅改变了煎、煮、熬、炼、蒸、浸的传统操作工艺,其优点还在于以下几个方面(见图1)1)益生菌在新陈代谢中会产生纤维素酶、纤维二糖酶、蛋白酶、半乳糖酶、碳水化合物活性酶等,可以裂解药用植物的细胞壁,降低多糖等对有效成分的包裹作用,析出更多的生物碱、黄酮、糖苷、有机酸和萜类等有效成分,提高药效。对中药王不留行、益母草、黄芪的研究中发现,经益生菌发酵后,其中有效成分总黄酮、皂苷、生物碱、粗多糖和总多糖质量分数分别提高了55.14%49.21%127.28%55.42%57.31%,并且黄芪发酵液在非特异性免疫、环磷酰胺损伤器官和抗氧化方面的对抗性有明显的提高。另有研究表明,红参经微生物发酵后,高效液相色谱法检测皂苷含量增加了近3倍。2)降低毒性。中药巴豆性热、有毒、泻寒、通关窍,利用急性毒性实验检测巴豆毒性后,发现发酵的巴豆毒性降低。大黄经酵母菌作用后,总蒽醌中游离型占比增多,结合型蒽醌占比减少,肠道刺激感减轻,泻下作用减弱。此外,马钱子本身具有镇痛和消炎的功效,利用真菌对马钱子进行发酵后,既保持了原有的中药作用,又使得其毒性降低。3)产生新的活性物质,扩大适应证。大黄和番泻叶本身并不具备泻下作用,但是其中的番泻苷经肠道菌群代谢转化为番泻苷元A 、番泻苷元B和大黄酸蒽酮发挥药理作用。同样利用益生菌枯草芽孢杆菌对三七根须进行发酵,经分离鉴定发现,益生菌发酵后产生了新成分人参皂苷Rh44)节约中药资源,降低成本。中药发酵之后有效成分的获取率升高,药效加强,相对减少了中药材的用量。此外,中药残渣可以再次进行发酵,转化为可用的有价值的资源物质。研究发现利用益生菌发酵健胃消食片的中药残渣,产品在治疗幽门螺杆菌感染方面表现出很强的潜力。5)产品营养结构的丰富和良药苦口感官的改进。益生菌发酵中药过程中产生的氨基酸、核酸、生物素、乳酸、B族维生素、微量元素等成分,这些有益菌的代谢产物可保留在产品中,为患者提供更丰富的营养支持;而产生的乳酸、乙酸等酸味物质,乙酸乙酯、乙酸苯乙酯等酯香物质,另外还会掺杂一些高级醇,改善传统中药的口感。

4益生菌发酵中药应用领域

4.1 抗肿瘤

目前肿瘤疾病大多采用手术、化疗、放疗、免疫治疗等,这些方法严重的不良反应会影响人体的免疫功能,而辅以中医治疗,可以减少化学疗法的不良反应,并且提高疗效,增强免疫力。黄芪作为一种传统中药,含有的微量元素硒可以起到抗癌作用,而且有效成分黄芪多糖可辅助抗肿瘤,研究证明,利用FGM菌株发酵黄芪获得黄芪多糖后,对构建的脑损伤小鼠模型的前7 d注射剂量分别为20010050 mg·kg-1的黄芪多糖,发现注射剂量为200 mg·kg-1时脾淋巴细胞增殖能力加强,胸腺和脾脏指数升高,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素含量显著下降,并且相关研究表明,经益生菌发酵后,黄芪多糖含量升高,提高了药效。

4.2 降血糖

益生菌产生的纤维素酶、果胶酶等胞外酶可破坏植物细胞壁,使得中药有效成分苷类、酮类、糖类和酚类等物质更易析出,其中酮类、酚类和多元醇类物质含量的增加,可以使脂类化合物获得更多的自由基,可转化为稳定性更高的酮类、酚类和多元醇类自由基,进而增强机体抗氧化能力,改善了糖类、蛋白质和脂肪的代谢,最终达到降血糖目的。肠道中的微生物可以代谢糖苷类中的糖类,将黄芩和甘草中的苷类转化成苷元,发酵基质内的苷元含量明显升高。Jang等报道口服益生菌发酵红参粉用于治疗糖尿病,将发酵产物用于由链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型。与对照组、益生菌组和红参组相比,益生菌发酵红参组效果最显著,可显著降低空腹血糖水平(62.5%),使糖尿病小鼠的糖耐量显著升高(10.2%),且小鼠糖化血红蛋白水平显著下调,而糖耐受性、α-淀粉酶和血清胰岛素浓度升高,使得小鼠的糖尿病状况得到明显的改善。

4.3 肝脏疾病

长期摄入酒精饮料的人群通常患有酒精性脂肪肝,严重影响身体健康。研究表明,人参可有效地缓解酒精性脂肪肝,使得机体对酒精的耐受性提高,醒酒时间变短。而微生物可以通过去糖基化作用使得人参皂苷向稀有人参皂苷转化,提高人参的药理活性,有研究表明人参经发酵乳杆菌KP-3发酵后,人参皂苷Rg3Rh2等稀有皂苷含量提高,其中人参皂苷Rg3能够抑制肝损伤小鼠氨基转移酶的活性,并且在食用经益生菌发酵的人参后,酒精模型小鼠体质量无明显差异;肝脏的脂肪积累程度下降;肝脏与体质量比值显著降低,表明肝脏的水肿或肥大得到改善;血清和肝脏中的三酰甘油、氨基转移酶和低密度脂蛋白的含量显著下调;肠道中益生菌群与有害菌群数量比值增加,对肝脏损伤达到很好的缓解效果。在畜牧养殖业中,可用芽孢杆菌发酵五味子治疗肉鸡肝损伤,肉鸡体内的谷草转氨酶、谷丙转氨酶和丙二醛含量显著下调,谷胱甘肽还原酶和超氧化物岐化酶(SOD)含量显著上调,抗氧化能力提高,肝脏损伤情况减轻。

4.4 肠道疾病

中药有效成分通常是经肠道菌群转化之后发挥肠道消炎的药理作用,但考虑到个体之间肠道菌群的差异,体外发酵后服用发酵产品效果更好。Jang等采用硫酸右旋糖酐诱导小鼠结肠炎模型,口服乳酸菌发酵红参粉,与灌胃蒸馏水的空白组和对照组相比,给予益生菌发酵红参组小鼠的血清白细胞介素-6TNF-α和炎性生物标志物在结肠炎开始阶段升高的水平明显下降,而且炎性细胞分裂和炎症因子mRNA的表达同样降低。口服益生菌发酵红参可以减轻病情,表明其可以用于开发具有防治结肠炎功效的红参制品。而在硫酸葡聚糖钠诱导构建的小鼠急性肠炎模型中,有效配方Kiom-MA-128包括甘草、虎杖、苦参根、蛇床子、牛蒡子、白参、玄参、紫苏子和当归,经鼠李糖杆菌发酵后,可降低急性结肠炎小鼠的体质量下降和DAI,抑制了结肠损伤和促炎细胞因子的表达,维持了紧密连接的完整性。

4.5 皮炎

特应性皮炎(AD)是一种全身的慢性疾病,病因复杂,通常会刺激机体免疫系统和炎症通路,可能会引起哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏,这些情况均表现为血清IgE水平升高和外周嗜酸性粒细胞增多。不同研究表明,益生菌可能对AD治疗产生积极影响,可能依赖于多重治疗因素,如特定的益生菌菌株、给药时间(起效时间)、持续暴露时间和剂量。Chung等研究乳酸杆菌发酵新型草药KIOM-MA(甘草、虎杖、槐花、蛇床子、牛蒡子等)的嗜酸发酵产物KIOM-MA128AD的治疗作用。KIOM-MA128的口服给药显著减少了AD的主要临床症状,包括红斑、丘疹、脱毛、苔藓化、瘙痒等,且血清IgE水平降低。

4.6 骨质疏松

骨质疏松症的特征是骨骼强度受损,骨量减少,导致骨骼脆弱,增加骨折风险。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症病因的基础,与成骨细胞骨形成相比,随着破骨细胞骨吸收的相对增加,骨转换增加,导致骨重塑的不平衡、骨密度(BMD)的净损失以及骨骼微结构的破坏。雌激素替代疗法(ERT)广泛应用于预防和治疗绝经后骨质疏松症,但是从长远健康角度,传统中医学可更好地作为骨质疏松症的替代疗法。韩国相关研究提出了一种新配方Hwangryun-haedok-tang(HRT,包括黄芪、黄连、黄柏、栀子、茉莉花等),利用弯曲乳酸杆菌发酵得到发酵产物FHRT。然后采用卵巢切除术(OVX)制备绝经大鼠模型,利用酒石酸抗酸性磷酸酶(TRAP)染色法评价FHRT对破骨细胞的影响。结果表明,FHRT治疗能显著降低大鼠TRAP活性和TRAP阳性多核细胞的数量,HRT抑制破骨细胞生成和骨丢失作用增强,在治疗绝经引起的骨质疏松方面具有良好的应用前景。

4.7 保健品

保健品通常用作疾病的辅助治疗手段,功效包括调节血脂、血糖和血压,抗氧化,增强免疫力,缓解疲劳以及改善记忆力等。而中药中的“药食两用”植物通常含有很高的营养价值,可以被用于保健食品的开发,且与益生菌结合发酵之后不仅改善口感,而且增强保健效果。王曦等用7株益生菌分别发酵黄芪得到发酵液,然后小鼠给药30 d,发现其中编号为5的益生菌-黄芪发酵液使小鼠糖原和肝脏SOD的含量显著上调,血清尿素氮和肌肉丙二醛含量显著下调,推测小鼠抗疲劳能力的增加与能源含量、抗氧化能力升高相关。此外,保健食品良好的口感同样重要,益生菌发酵山药和地黄得到的复合饮品的风味得到改善,同时又兼具中药和益生菌的养生、滋补和保健功效。

4.8 化妆品

中药提取液在经益生菌发酵后药物的安全性、有效性、毒副作用等方面具有优势,有效成分变为小分子物质,更易在皮肤表面或进入表皮或真皮发挥作用,在化妆品领域具有很大的应用潜力。相关研究通过选用14种中药分别与2株菌混合,进行中药总还原力和酪氨酸酶抑制能力的筛选,结果显示,活性最强的为红景天。再以纤维素酶和果胶酶酶解原料红景天,利用响应面法得到最佳发酵条件,发酵后其酪氨酸酶抑制率提高为73.21%。而且当归经粉碎、酶解和益生菌(乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、链球菌)发酵,得到的发酵液提取物可作为添加成分用于制备化妆品,通过对D-半乳糖衰老模型小鼠皮肤SOD和羟脯氨酸含量检测,与对照组相比,模型组的SOD活力和羟脯氨酸含量均明显降低,而发酵组合物组明显升高,同时益生菌的代谢物能很好的促进皮肤新陈代谢,维持人体皮肤的微生态。

4.9 畜牧养殖业

在畜牧养殖业中,治疗动物疾病的常用办法是直接使用抗生素,或者添加在食用饲料中,维持家畜健康。但是长期滥用抗生素使得病菌有广谱耐药性且耐药性升高,家畜体内药物残留量也逐渐累积,这些药物残留随着食物链最终进入人体,影响人类健康。畜牧养殖业中涉及的中药主要有黄芩、大黄、银杏叶、王不留行、益母草、乌梅、甘草等,益生菌主要包括干酪乳杆菌、产朊假丝酵母、枯草芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌等。而益生菌发酵中药具有毒性低和营养价值高等优势,与现代畜牧养殖业的发展方向更符合,应用前景广泛。

4.9.1 促进机体生长 益生菌发酵中药有利于家畜吸收营养物质,提高饲料利用率,促进机体生长。为了增加泌乳量,可在王不留、益母草和农产品发酵基质中接种粪肠球菌、产朊假丝酵母和干酪乳杆菌,进行呼吸袋厌氧发酵获得发酵产品作为饲料添加剂,喂养泌乳母猪后使得乳汁内乳蛋白和血清中的催乳素含量显著升高,且仔猪病死率降低。而在喂养肉鸭过程中,则是用枯草芽孢杆菌和柠檬酸杆菌发酵黄芪、大青叶等中药发酵产物作为饲料添加剂,发现实验组肉鸭的平均日增体质量、终体质量、瘦肉量、腿肌量、胸肌量和屠宰率等显著提高。

4.9.2 提高免疫力 益生菌-中药发酵制剂可使家畜的免疫系统受激,提高机体的免疫能力,这与家畜体内的SOD活力、血清免疫球蛋白G含量以及雌二醇含量相关,利用粪肠球菌、产朊假丝酵母和干酪乳杆菌呼吸袋厌氧发酵王不留、益母草和农产品作为饲料添加剂,有效增加了免疫增强相关物质的含量。 Jung等利用益生菌酿酒酵母、枯草芽孢杆菌和嗜酸乳杆菌发酵姜黄、鱼腥草、插田泡和乌梅的组合物,发酵制剂喂养肉仔鸡,增强了肉仔鸡的的免疫活性,提高了感染沙门氏菌后的生存能力。在水产养殖中,可用酵母菌、芽孢杆菌和乳杆菌发酵黄芪、甘草、板蓝根、枸杞子等中药作为添加剂,鲤鱼的肾脏、脾脏和肝脏指数,存活率,多糖含量的综合评价指数增加,抗感染能力提高,其中效果最好的是枯草芽孢杆菌。水产养殖对水质的要求同样重要,利用地衣、枯草、纳豆芽孢杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌等比混合的复合益生菌发酵包括金银花、杜仲、板蓝根、五味子、黄芪、甘草等在内的复合中药,获得中药复合益生菌制剂,通过对照实验发现,中药复合益生菌制剂在喂养凡纳滨对虾一段时间后,取出对虾直接用哈维氏弧菌菌液浴浸泡10 d,其病死率最低,抗感染能力增强,而且该益生菌制剂可以稳定水体的pH、亚硝酸盐和氨态氮含量,改善了水体环境。

4.9.3 抗菌、抗病毒 机体在感染病原体之后,肠道菌群原先的平衡被打破,导致肠道功能发生紊乱和机体免疫力降低,症状通常表现为腹泻。而益生菌-中药发酵制剂可有效地调整肠道微生态系统,抑制病原体生长,预防和治疗腹泻。银杏叶、黄芩、桑叶、黄芪等中药通常用于抗病毒,在枯草芽孢杆菌和产朊假丝酵母发酵后用于治疗仔猪的TGEV病毒性肠胃炎,相关研究进行了体外抑菌、抗病毒实验和验证治疗,结果发现中药制剂为5 g·kg-1时具有与常规药物相同的治疗效果。血清型的大肠杆菌可作为病原菌引起仔猪严重腹泻,而利用嗜酸乳杆菌和中药蒲公英、乌梅、五倍子按照比例配合发酵,发酵液可有效地抑制产毒素大肠杆菌K88生长。

益生菌发酵中药在各个领域的应用研究汇总见表2

5展望

利用益生菌发酵中药也是目前研究的热点,这种发酵方式的特点是可以获得更多的有效目标成分来提高药效、产生次级代谢产物,扩大了适应证,提高了中药利用率,节约成本,丰富了中药产品的营养结构,降低了中药的毒性和改善了中药产品的口味,符合新产品新趋势。中药在世界也引起了极大的关注,国外众多研究同样表明,益生菌及其发酵产品对健康有重要贡献。但是益生菌发酵中药仍面临一些挑战,如发酵体系作用机制的深入探索、优良菌种的选择、发酵筛选模型及多维评价体系的建立等。在工业化生产中,固体发酵受限较多,通常是根据人为经验操作,需要很高的技术和设备支持。而液体发酵可实现自动化发酵、生产条件量化,应用前景广泛,但是仍需要对发酵工艺和相关设备进行优化升级。中药发酵具有很好的可持续发展前景,可以深入创新和完善中药在治疗肿瘤等重大疾病、皮肤慢性病、胃肠疾病,降血糖调血脂等方面以及畜牧、化妆品、保健品等领域的应用思路。

责任编辑:大品种联盟
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