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新版药典要求全面检验中药农残,是否科学合理?

发布时间:2020-05-18 15:19:31  来源:陇萃源  浏览:   【】【】【

新版药典要求全面检验中药农残,是否科学合理?



重要小贴士

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新版药典要求全面检验

中药农残,是否科学合理?

李耿、李慧、高峰

2019  8 月,国家药典委员会公布《中国药典》“ 0212 药材和饮片检定通则征求意见稿(以下简称通则),拟全面对植物类药材、饮片进行重金属及有害元素(铅、镉、砷、汞、铜)限度以及33种农药残留的检查,引发中药业界强烈关注。2020325日,国家药典委再次就修改后的通则征求意见,公示期为三个月,新版通则适当降低了对重金属的检测要求,而保留了对农残的要求,并将随着2020版中国药典执行,正式全面实施。

通过多次的业内讨论交流与现场调研,业界同仁普遍认为此项规定事关重大,应充分研讨,慎重决策。本系列文章将从该项检测的必要性、指标科学合理性、方法可行性、标准技术要求及形式、预期执行效果分析,对上述问题提出系列探讨。本文为系列文章第二篇,主要探讨通则设置中药材饮片农残限量标准的科学、合理性。

一、全面检测植物来源中药材饮片农残,有必要吗?

二、全面强制检验中药材饮片农残,是否科学合理?

三、全面检测植物来源中药材饮片农残,当下是否可行?

四、中药材饮片农残、重金属需要何种标准?

五、中药材、饮片全面检测农药残留,未来预期效果如何?

标准是监管的尺子和天平,制订标准的目的是为了服务于监管。标准本身是否科学、合理?应是标准具备共识度和可行性的前提。因此,需要我们对标准的科学性、合理性有全面的考虑。本文将从中药产业特点与监管实践需求;中药材饮片自身特点及农业生产实际;农残、重金属限量的立论依据;风险评估和风险控制;几个维度来综合探讨分析。

(一)从中药产业特点与监管实践需求考虑

标准工作应坚持“科学服务于标准,标准服务于监管,监管面向现实”的工作原则。标准的科学性,首先体现在标准的立论要面向监管的现实需求。中药产业链长且复杂,监管资源有限,监管的缺位与越位都将会对产业发展产生极大的不利影响。当前中药质量问题突出,关键核心问题之一就是中药监管能力与中药产业快速发展存在巨大的落差,监管方式与中药饮片半工业品属性错位,基层监管与中药材饮片生产实际脱节。

1.    中药饮片产业与监管能力落差显著

中药饮片工业总产值1996年为4.7亿元,2017年达2165亿元,二十余年间产业规模增长了460倍,年均增长率达33%。饮片加工业占医药工业比例也从不足3%,增加到2017年的7.3%


产业规模的快速扩大,使得中药监管、检验的工作量成倍快速提升。与此对应的是监管人员、技术、设备等方面能力尤其检测技术力量,难以随之同步快速提升;监管能力与产业发展之间出现了显著的落差。

2.    质量需求提升,检验效率难提升,失衡加剧

近年来,随着公众对中药品质要求的提升,业界对中药安全风险认识的加深,进而也对中药材饮片提出更高的质量要求,为应对这种需求,如微生物限度、二氧化硫、黄曲霉毒素等检验项目不断增加,进一步加大了对中药饮片检验、监管能力的需求。

近年来,各项仪器分析技术的大量引入中药质量领域,中药标准的技术水平快速提升,缓解或解决了以往难以解决的一些监管难题,但与此对应的是检验方法越来越复杂,完成一次全检的周期始终未能显著缩短。尤其早期中药材饮片检验大量的“辨状论质”方法,虽然存在主观性的缺点,但检验及监管效率其实是非常高的,可以在短时间内,甚至可在第一现场做出初步判断,这样接下来就可以拿出初步处理意见,在现场解决大部分问题,监管的时效性非常高。随着大量分析仪器的采用,检验结果固然是更加客观、准确了,但检验效率反而大幅度降下来了。检验效率的下降,使得中药监管的效能难以提升。

3.    中药饮片品规数量众多,监管覆盖有限

由于行业特点,除少数品种外,大部分中药饮片未按批文管理。目前全国2310家企业生产中药饮片,大部分饮片生产企业都要覆盖临床常用的中药饮片,一般都在400种以上,多的企业可达上千个品规,这也就意味着全国中药饮片产品数量很可能在百万个以上,远远超过全国的其它药品(我国全部中西成药批文数16.7万)数量的总和。

小贴士:各类药品国抽情况

截止201910月,我国现有上市药品批文166 668条,归属5 305家生产企业。其中化学药(国药准字H105 216个,生物制剂(国药准字S1 857个,中药共计59 595个。

2019年国家药品抽检共完成抽样15612批次,其中化学药品112个品种7912批次;中成药57个品种6177批次;生物制品8个品种180批次;进口药品874批次;2019年国家药监局组织开展了中药饮片专项抽检,7个中药饮片1343批次样品。


近年来,虽然国家对中药材、饮片的质量高度关注,连续投入大量的监管资源,多次开展中药材、饮片专项整治活动,但由于中药产业链长,涉及环节多,中药材饮片厂家多、品种规格多,监管资源有限,实质上中药饮片抽检率、飞检率远远低于其它中西成药。虽有看起来“高标准,严要求”,“有法可依”,但由于中药饮片的检验效率低,抽检率低,处罚周期长,难以实现“有法必依”到“违法必究”的监管效果。

4.    饮片监管与生产组织存在错位

2019年我国中药饮片工业主营收入1933亿元,平均每家饮片企业才0.84亿元,行业集中度低,饮片产业龙头康美全国市场占比也未超过3%。某种程度上来说,当前中药材生产正由农户零散种植向集体基地种植转型,市场主体非常分散,类似于游兵散勇;中药饮片企业类似于游击队。对于中药材、饮片的监管,如果依然采用和其它领域类似的阵地战策略,持续提升技术方法,并试图组建飞机、坦克、大炮式高技术战斗队,多次集中优势兵力,开展专项整治,这种大扫荡虽然短时间能达到一定效果,但是行动强度降低,问题又难免会死灰复燃。

检验效率、监管能力与中药产业发展难以匹配,中药质量困境长期未得到根本性突破。在此背景下,谋求大力降低检验成本、提升监管效率,就成为破局中药质量困境的关键,而建立“简单、快捷、低成本、高通量”的检测技术方法与标准体系是中药材饮片监管的当务之急。如:推广简化检验、快速检验技术方法进入药典标准,尤其是现场检验检测方法,提高检验效率,提升监管效能,突破监管困境。与此相应的,作为强制国家药品标准的《中国药典》,增加新的检验项目,尤其是显著增加检验成本和周期的项目,则更应慎之又慎。

(二)从中药材饮片自身特点及农业生产实际情况考虑

1.    从中药材饮片特点出发考虑

中药材是农产品甚至部分是纯天然产品;中药饮片是介于农产品和工业制成品之间的药品,除了服从作为药物安全、有效、质量可控的基本要求外,饮片产品还有品种多、规格多、批次不固定、物料不规则、低附加值等特点。影响中药饮片质量的因素众多,针对这样的特点,标准制订应基于实际情况,避免片面放大某种非关键因素的影响,更应找准主要关键矛盾,对症下药。农药残留、重金属等外源性污染物并不是影响中药质量的关键因素,尤其当中药面临品种退化,采收、加工、炮制不规范,种植年限不足,膨大剂、生长激素恶性使用,使用不当等系列恶性问题。仅盯着重金属农残问题,容易顾此失彼,导致中药关键质量问题得不到合理关注与解决。(见全面检测植物来源中药材饮片农残,有必要吗?

由于大部分农药为脂溶性,而饮片传统以水煎液应用,即使饮片中存在农残,但在煎液中的转移率也极低;而对于部分以打粉等形式应用的中药材及饮片,几乎是完全摄入,农残摄入风险风险高出了很多倍,对于此类产品的农残风险应首先基于管控。目前,对于农残摄入风险悬殊的两类饮片产品,却并没有任何差异,完全一刀切处理,显然不合理。

对于中成药而言,农残并不是中成药产品检验项目,但根据GMP要求,企业应对每批原料进行入库检验。因此,虽然原料中农残,既不影响产品有效性,更不影响安全性,也不影响最终产品质量,但一旦原料农残超标,企业还是不能使用该批原料。这完全不符合生产实际情况,也有违当前中药全过程质量管控,质量传递的价值理念。

2.    从农药使用管理实际情况考虑

《中国药典》2015年版一部共收载中药材和中药饮片618个,其中植物药材有五百多种,里面有相当部分药材是野生品,没有种植过程,是根本无需使用农药的,对其检测几乎毫无意义。

对于栽培中药材品种而言,农残则来自种植过程中农药的喷施,有些是来自于和农作物间种、套种近距离沾染。从农药应用角度看,33种农药中的DDT、六六六、杀虫眯等的高毒、高残留农药品种,上世纪八九十年代已经在我国全面禁用,虽然如今部分农产品仍然可以检测到,但并不是由于药材种植中不当使用而是由于土壤及环境残留。因此,对这些农药品种检验,虽然可以检出超标产品,但难以指导实际生产,意义极其有限。而对于目前尚未禁用的高毒农药,如果连中药都不能应用,难道农产品就能应用?如果农产品都不能应用,那为什么不采用直接从源头管制该种农药的生产、流通?实际上,由农业部门直接采用“釜底抽薪”的策略,全面禁止这些农药品种生产、销售或加强渠道管控,即以管控农药的“事前”控制模式,效果远优于以“高标准、严检验”的“事后控制”模式。


3.    从中药农业生产实际考虑

如果这33种农药无其它替代农药或非农药方案解决,控制使用后,中药材病虫害如何管控?在可行的种植替代或成品降低农残技术方案成熟前,贸然推行农残检测,有可能出现大面积市场无药可用的局面。而在市场上部分药材饮片品种短缺、价格上涨的情况下,将推动农民应用未在标准限制名单上的其他农药,目前市场上的常见农药近千种,这些替代的农药或许危害小于现有品种,仅仅是以往未检出而已,中药材农残问题依然未能解决,充其量不过是进入下一个循环周期(如上图最右侧示意)。

从另一方面考虑,新规执行后,假设中药材检验通过几年高强度的强制检验,控制了33种农药残留,其它农产品怎么办?是否也应该跟进检测?如果不跟进,这种药材和食品间的不平衡,明显违背农业生产基本常识,执行中容易出现有损国家法典权威性的效果,不仅药监部门,市场监管、农业部门也将会面临非常棘手的尴尬境地。

所以,当下简单的一刀切,要求全面检测植物来源的中药材、饮片农残、重金属,显然是不符合科学规律的。

(三)从农残、重金属限量的立论依据来看

目前看来,在新版药典要求中药材、饮片全面检测农药残留、重金属的立论存在显著的科学性问题。有关方面如始终没有令人信服的正面回答出制订这一限量标准的科学依据。

1.    立项目的:原因与结果倒置

根据此前给出的理由,增加农残、重金属检验项目是基于前期开展的大量专项检测数据,发现多种中药材出现农残、重金属超标,据此有关方面认为应该全面推进中药材、饮片增加这些检验项目。实际上,这是原因与结果的“本末倒置”。通过检验发现大面积中药材农残、重金属超标,反映此类安全风险问题非常普遍,但实质上并未因此明显发生安全事件。如此,我们应该考虑,是否有此类安全事件没有充分暴露?如果没有,是否我们更应该反思的是这个指标选择的是否恰当?是否如实的反映了现实问题?原本用于“绿色食品”的农残留、重金属贸易壁垒式限量标准,套用在远低于食品摄入量的中药材上,然后检验后发现大面积“超标”。我们更需要反思的是,将这种指标体系机械套用于中药材、饮片,是否恰当?


因为中药农残、重金属“超标”,所以“关注”;因为“关注”,所以应该加强“管控”;因为加强“管控”,需要严格“标准”;标准越“严格”,限度越低,检验强度越大,则自然检验出来更多“超标”现象。如此,关于中药材饮片农残、重金属问题,事实上形成了一个互为因果、自说自话、自我强化的逻辑体系,形成了与中药饮片的实际质量状况并无关系的增强回路循环。

2.    限量标准计算的用量依据不当

根据201912月药物分析杂志刊登的中药中外源性有害残留物安全风险评估技术指导原则一文显示,制订该限量的依据参考国际摄入限量及中药应用情况计算得来。然而该文件在农残、重金属暴露量的实际计算过程中,短期暴露评估IR为最大日摄入量P95百分位点值500 g;长期暴露评估,IR为平均日摄入量200 g。可以看出,这个摄入量与现实实际差距甚大,更远远超过中国药典自身规定的大部分中药材常规3-10g的用量区间。这个用量的依据何在?制订单味药材、饮片的限量标准,却是用中药配方全方最大可能摄入量参与计算,这合理吗?有关方面解释说,由于中药都是复方配伍入药,所以按所有中药总最大摄入量计算限量,即虽然每味中药材是3-9g,但一个处方可能有几十味组方,所以应乘以相应倍数。如果按这个逻辑,在计算食品农残摄入量时,同样不应只计算某一种食物的摄入量,而应按一个人全天饮食总摄入量计算,因为人吃饭也不可能只吃一种食物,实际上也是多种食材混合的,而这显然是不符合常理的。因此,评估某种药材、饮片的暴露量,毫无疑问,应该按照单味药材、饮片自身的用量来计算。仅就目前公开资料看来,通则中关于中药农残、重金属的限量计算存在明显的不合理。

简而言之,无论采用何种复杂的公式算法,但结果不应与公众的常识违背;如果出现了背离常识的情况,则必须要拿出更科学合理的解释。常识是:首先,人们不可能像吃饭一样大量的吃中药;其次很难可能常年服用同一种中药;再然后,中药不是全吃下肚子,而是煎汤服用,大部分农药残留和重金属元素溶出到汤液转移率不高。因此,制订有关标准,必须要基于中药材、饮片中的农残、重金属暴露风险远远低于食品这一基本事实。

(四)基于风险评估和风险控制考虑

所谓监管,其实质就是对风险的控制。而基于风险评估和风险控制的原则和理念,目前看来,中药农残、重金属等外源性污染物问题同样不应成为当前中药风险管控关注的焦点问题。



实际上,中药农残和重金属问题研究存在一定程度上“过敏”的误区。根据CNKI检索可知,搜索中药+安全性中药+不良反应中药+毒副作用中药+毒性,出现了各类中药安全性因素和类别,前40名关键词中,涉及多种中药安全风险因素,涉及中药注射剂、合理用药、剂量等多种关键风险因素,但没有重金属农药残留外源性污染物等名词。这充分说明,起码在当下和过去,农药残留、重金属等外源性污染物远不是中药安全性风险关注的重点。


而搜索“中药+农药残留,则有610篇文献,这些文献大多于2004年后发表,可以明显看出,近年来农残、重金属成为了中药质量研究的一个关注焦点。但相关文章中,关键词出现频率前40名几乎都是各种检验方法和限量技术,对于中药农残、重金属的安全性风险研究极少,显而易见,中药农残、重金属的安全性事件及风险程度,与其引起的研究的关注度之间存在显著的错位。


金鸿宇等曾提出:科学实践表明,对中药中有害物质的控制,无论是检测方法研究、限量标准制订、样品普查、毒性评估、具体监管行为、公共卫生风险评价、经济成本控制、舆情引导与维护社会稳定,都应该在风险控制的科学理论指导下进行,使技术上、过程上、政治上的复杂性能够以一种高效的、有规范可循的、可操作的、并可以让人理解的方式进行,即纳入统一的风险管理框架。

综上,无论是从中药饮片产业特点和监管实践;或者中药材、饮片的特点;再或农残、重金属限量的立论依据;还是基于风险评估和风险控制考虑;通则所提出全面检测植物来源中药材、饮片农残要求,其科学、合理性都值得商榷。如果《中国药典》全面增加植物来源中药材农残、重金属限量标准,则不仅难以达到预期目标,反而很可能进一步加剧目前中药行业质量危机,造成难以估量的影响。

来源:大品种联盟

责任编辑:大品种联盟
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